PHARMACOLOGIE - Pharmacologie appliquée aux médicaments

Agents halogénés

Le sévoflurane est actuellement l'agent idéal d'induction anesthésique en pédiatrie. Le desflurane est formellement contre-indiqué à l'induction car il entraîne des complications respiratoires importantes dans plus de 50 % des cas.
Les effets dépresseurs hémodynamiques du sévoflurane sont nettement moindres que l'halothane. Pour le sévoflurane, le mécanisme de diminution de la pression artérielle réside surtout dans la diminution des résistances vasculaires systémiques.
Il convient de ne pas administrer le sévoflurane à très haute dose rapidement et pendant une longue période car le risque de convulsions infra-cliniques et cliniques est important.
L'entretien de l'anesthésie est réalisé avec du desflurane ou du sévoflurane.
La concentration alvéolaire minimale (CAM) des halogénés est variable en fonction de l'âge. La valeur de la CAM du sévoflurane est la plus élevée chez le nouveau-né puis diminue avec l'âge. Une induction inhalatoire requiert donc une «titration». Pour les autres halogénés, la CAM est la plus élevée chez le nourrisson de un à six mois.
La concentration alvéolaire minimale nécessaire pour l'intubation est 60 % plus élevée que la concentration alvéolaire minimale chirurgicale. La «CAM awake» est de 0,3 CAM.
À 60 % de protoxyde d'azote, la concentration alvéolaire minimale du desflurane est de 7,5 % avant l'âge de douze mois et de 6,4 % entre un et cinq ans.
Les halogénés diminuent le volume courant, la ventilation minute et la réponse ventilatoire au CO2 . Hormis le desflurane, ils sont tous broncho-dilatateurs. Les halogénés sont contre-indiqués chez les sujets à risque d'hyperthermie maligne. Il faut aussi se méfier d'enfants porteurs de strabisme ou de ptosis congénitaux.

Hypnotiques intra-veineux

Thiopental

En dehors de la période néo-natale stricte où les doses de thiopental à administrer sont relativement faibles, l'augmentation du volume de distribution fait que la dose de thiopental à injecter à l'induction est inversement proportionnelle à l'âge.
Les compartiments graisseux et musculaires étant faibles chez le nouveau-né, les effets cliniques de ce médicaments peuvent se prolonger dans le temps.
La dépression myocardique du thiopental peut être mal tolérée chez le patient hypovolémique.
La dilution du thiopental (habituelle à 2,5 % chez l'adulte) peut être réduite à 1 % chez les plus jeunes enfants.

Propofol

L'âge minimum autorisé par l'AMM est d'un mois pour le propofol.
Les doses d'induction sont à augmenter chez le nourrisson.
La douleur à l'injection représente le principal désagrément de ce médicament.
Son action anti-émétisante est intéressante en pédiatrie.
La présentation du propofol est une solution à 1 %. Chez les nouveaux-nés et jusqu'à l'âge d'un an, on peut diluer le propofol avec du sérum physiologique et obtenir une solution à 0,5 % (5 mg/ml).

Kétamine

La kétamine peut être utilisée à des fins anesthésiques et anti-hyperalgésiques.
Elle peut être utilisée pour l'anesthésie du patient hypovolémique, à l'état cardio-vasculaire précaire et chez l'enfant brûlé.
Le maintien de la ventilation spontanée et de la pression artérielle sont les atouts majeurs de ce médicament.
L'atropine peut être associée afin de pallier à l'hypersécrétion salivaire.
Les benzodiazépines permettent de diminuer les hallucinations et l'agitation.
La dose intramusculaire est de 5 à 10 mg/kg.

Étomidate

La demi-vie d'élimination de l'étomidate est plus courte chez l'enfant que chez l'adulte.
Il peut être utilisé pour l'anesthésie du patient hypovolémique ou en état de choc.
La perfusion continue pour l'entretien de l'anesthésie n'est pas recommandée.

Benzodiazépines

Les benzodiazépines ne sont pas utilisées comme agent d'induction anesthésique en pédiatrie.
Elles sont surtout utilisées en prémédication (midazolam 0,3 mg/kg intrarectal et 0,5 mg/kg per os) ou en sédation (0,1 mg/kg IV renouvelable) dans le cadre de la réduction d'invagination intestinale aiguë en radiologie.

Morphiniques

Les morphinomimétiques sont métabolisés par le foie et subissent des transformations de N-déméthylation, glycurono-conjugaison et sulfo-conjugaison. Les demi-vies des morphinomimétiques sont très élevées chez le nouveau-né et le prématuré du fait de l'immaturité hépatique. A contrario, elles sont plus courtes chez le nourrisson et le jeune enfant où la clairance est plus élevée.
Les deux complications majeures des morphinomimétiques injectés rapidement sont la rigidité thoracique et l'apnée.

• Fentanyl :
  Il permet de garder une bonne hémodynamique lors de l'anesthésie du nouveau-né ou du jeune enfant.
  La dose est de 2 à 4 μg/kg à l'induction.
  Les réinjections se font à la dose de 2 μg/kg.
• Sufentanil :
  Il est cinq fois plus puissant que le fentanyl.
  Sa courte demi-vie contextuelle permet une perfusion continue et un réveil dont le délai varie peu en fonction de la durée d'administration.
  La dose d'induction est de 0,3 μg/kg pour l'intubation.
  Les ré-injections sont de 0,2 à 0,3 μg/kg et la perfusion continue de 0,5 à 1μg/kg/h.
• Alfentanil :
  Le volume de distribution de l'alfentanil est plus faible chez l'enfant que chez l'adulte. La durée d'action de ce médicament est donc courte.
  La dose d'intubation est de 10 à 20 μg/kg.
  Un geste douloureux nécessite la dose de 5 à 10 μg/kg.
  Néanmoins, en ventilation spontanée, la dose de 10 μg/kg peut entraîner une apnée.
• Rémifentanil :
  Il est métabolisé par les estérases plasmatiques non spécifiques.
  Sa durée d'action est très courte et est indépendante de l'âge et la durée d'administration.
  Il n'est administré qu'en perfusion continue et les bolus ne sont pas recommandés.
  La posologie d'entretien va de 0,1 à 0, 25 μg/kg/minute.
  L'anticipation de l'analgésie est impérative.
  La dilution est de 50 μg/ml à partir de 10 kg et de 25 μg/ml en dessous de 10 kg.
• Morphine :
  Elle est hydrosoluble et faiblement liée aux protéines plasmatiques.
  La glycuronoconjugaison est une réaction mature à trois semaines de vie.
  La clairance de la morphine est très abaissée dans les premiers jours de vie en raison de l'immaturité hépatique.
  La demi-vie d'élimination est deux fois plus longue chez le nouveau-né (6-8 heures) que chez l'enfant (3,9 heures) ou l'adulte (3 heures).
  Le nouveau-né est plus sensible à la morphine du fait de l'immaturité de la barrière hémato-encéphalique.
  

Curares

Toute administration de curare nécessite un monitorage adapté.
La jonction neuro-musculaire est immature chez l'enfant de moins de six mois.
Néanmoins, l'augmentation du volume de distribution fait que la dose par kg est identique au jeune enfant.
Toutefois, la demi-vie d'élimination est plus longue chez le nouveau-né et le nourrisson.

les halogénés potentialisent l'action des curares.

La succinylcholine est utilisée dans le cadre de l'anesthésie de type estomac plein ou pour lever un laryngospasme.
La dose est de 2 mg/kg chez le nouveau-né et le nourrisson, 1,5 mg/kg chez l'enfant de plus de 1 an et 1 mg/kg chez l'adulte.
Il est souhaitable d'administrer de l'atropine avant toute utilisation de succinylcholine chez le nouveau-né et le nourrisson.
Les contre-indications de la succinylcholine sont les mêmes que chez l'adulte (hyperthermie maligne, myopathie, hyperkaliémie).
Les fasciculations ne surviennent que rarement avant l'âge de 4 à 6 ans.

Anesthésiques locaux

Le système nerveux central est globalement immature à la naissance.
La faible myélinisation et la perméabilité des gaines augmentent l'efficacité des anesthésiques locaux.
Le métabolisme des anesthésiques locaux de type amide est dépendant du cytochrome P450 et est immature pendant les trois premières semaines de vie.
Le métabolisme des amino-esters se fait par les cholinesthérases plasmatiques dont l'activité augmente tout au long de la première année de vie.
Chez les nouveaux-nés, le volume de distribution est très important, mais la concentration d'α1-glycoprotéine est faible.
La fraction libre est donc rapidement importante et les risques de toxicité existants.
Il convient d'être très prudent avec les ré-injections.
Dès l'âge de 4 mois, la clairance hépatique et la liaison protéique tendent à rejoindre celles de l'adulte.
En pratique, chez le petit enfant, les anesthésiques locaux sont actifs mais leur durée d'action est courte.
Les adjuvants ont leur intérêt, comme en pratique adulte. Ils ont néanmoins les mêmes effets secondaires.
La tolérance hémodynamique du bloc sympathique lors des blocs centraux est bonne.

Les doses d'anesthésique local sont les suivantes :

• Lidocaïne : dose habituelle = 5 mg/kg. Dose max = 7,5 à 10 mg/kg.
• Bupivacaïne : dose habituelle = 2 mg/kg. Dose max = 2,5 à 3 mg/kg.
• Ropivacaïne : dose habituelle = 2 à 3 mg/kg. Dose max = 3,5 mg/kg.